北京時(shí)間11月6日零時(shí)，國際權(quán)威學(xué)術(shù)期刊《自然》在線發(fā)表了我國科學(xué)家在抑郁癥治療研究領(lǐng)域的重要突破：首次揭示氯胺酮和電休克療法這兩種快速強(qiáng)效抗抑郁療法背后的共同作用機(jī)制——腺苷信號(hào)通路。這一發(fā)現(xiàn)不僅揭開了快速抗抑郁治療機(jī)制長(zhǎng)期不明的“黑箱”，更為開發(fā)更安全、高效的新型治療方案提供了明確路徑。

論文刊發(fā)截圖。北京腦科學(xué)與類腦研究所供圖

該研究由北京腦科學(xué)與類腦研究所羅敏敏實(shí)驗(yàn)室牽頭，聯(lián)合中國科學(xué)院長(zhǎng)春應(yīng)用化學(xué)研究所王曉輝團(tuán)隊(duì)(負(fù)責(zé)新藥合成)、北京大學(xué)李毓龍團(tuán)隊(duì)(提供探針工具)等合作完成。

該項(xiàng)目負(fù)責(zé)人羅敏敏在神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域深耕30年，在獎(jiǎng)賞與懲罰神經(jīng)環(huán)路機(jī)制、基因治療、腦機(jī)接口等領(lǐng)域取得多項(xiàng)原創(chuàng)成果。據(jù)他介紹，抑郁癥為全球常見精神疾病之一，世界衛(wèi)生組織估計(jì)每年至少三億多患者。其中，約有三分之一的患者對(duì)傳統(tǒng)藥物反應(yīng)不佳，醫(yī)學(xué)上稱為“難治性抑郁癥”。氯胺酮和電休克療法是目前對(duì)這類患者起效較快的治療手段，能在數(shù)小時(shí)內(nèi)顯著緩解癥狀。然而，治療中伴隨有幻覺、成癮、認(rèn)知損傷等難以有效控制的副作用，而其確切機(jī)制長(zhǎng)期未能闡明，導(dǎo)致限制了廣泛的臨床應(yīng)用。

羅敏敏(前排坐者)在進(jìn)行實(shí)驗(yàn)操作。北京腦科學(xué)與類腦研究所供圖

“因此，探索現(xiàn)有抑郁癥療法背后的核心機(jī)制，進(jìn)而開發(fā)出更優(yōu)的治療策略，是當(dāng)前抑郁癥研究領(lǐng)域的重中之重。”羅敏敏說。

面對(duì)這一長(zhǎng)期困擾醫(yī)學(xué)界的難題，羅敏敏實(shí)驗(yàn)室聯(lián)合相關(guān)團(tuán)隊(duì)協(xié)同攻關(guān)，取得了關(guān)鍵突破。他們利用前沿的基因編碼熒光探針技術(shù)，首次在活體動(dòng)物大腦中“看見”了氯胺酮和電休克治療都會(huì)在情緒調(diào)控關(guān)鍵腦區(qū)引起腺苷水平的快速持續(xù)飆升，揭示了這兩種看似迥異的療法背后共同的啟動(dòng)信號(hào)。

為進(jìn)一步驗(yàn)證腺苷信號(hào)通路的“主控”作用，團(tuán)隊(duì)通過遺傳學(xué)與藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)證實(shí)：阻斷大腦對(duì)腺苷信號(hào)的接收，兩種療法的抗抑郁效果隨之消失;而直接激活該通路，則可模擬出明確的抗抑郁效應(yīng)。

“氯胺酮和電休克療法如同從不同方向擰開同一個(gè)‘水龍頭’。”羅敏敏解釋道，“前者通過抑制細(xì)胞能量合成，后者通過大幅提升神經(jīng)元能耗，殊途同歸打破腦內(nèi)能量平衡，促使腺苷從細(xì)胞內(nèi)大量釋放，從而快速緩解抑郁癥狀，且這一過程與致幻等副作用的關(guān)鍵靶點(diǎn)相分離。”

這一“解綁”為開發(fā)“取其精華、去其糟粕”的新一代藥物提供了清晰的路線圖。基于此機(jī)制，團(tuán)隊(duì)成功設(shè)計(jì)并合成出更高效的新型氯胺酮衍生物。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，該藥物在更低劑量下即可實(shí)現(xiàn)優(yōu)于氯胺酮的抗抑郁效果，且副作用顯著降低，展示了明確的臨床轉(zhuǎn)化潛力。

該研究還為非藥物治療帶來了新思路。團(tuán)隊(duì)通過一種急性、間歇性低氧(aIH)的范式，讓實(shí)驗(yàn)對(duì)象短暫、可控地呼吸低氧空氣，同樣有效激活腺苷信號(hào)通路，產(chǎn)生抗抑郁效果，為開發(fā)無創(chuàng)、無藥物依賴的生理療法開辟了新途徑。

該研究將快速抗抑郁療法從“經(jīng)驗(yàn)性使用”推向了機(jī)制明確的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代，統(tǒng)一了藥理、電擊和生理干預(yù)手段背后的核心生物學(xué)原理。這不僅解決了困擾該領(lǐng)域數(shù)十年的科學(xué)謎題，更為開發(fā)下一代安全、高效的抗抑郁療法提供了清晰靶點(diǎn)和可行的技術(shù)路徑，為全球難治性抑郁癥患者帶來了新曙光。

該成果得到國際同行的高度評(píng)價(jià)。

“本研究取得的重大突破在于，它發(fā)現(xiàn)單一信號(hào)分子腺苷正是氯胺酮與電休克這兩種療法共同作用的主控開關(guān)。”麻省理工學(xué)院神經(jīng)科學(xué)波伊特拉斯講席教授馮國平表示，“令人贊嘆的是，研究通過基于同一機(jī)制，篩選出更強(qiáng)效的候選藥物及開發(fā)前景廣闊的無創(chuàng)療法，成功驗(yàn)證了這張藍(lán)圖的可行性。這種基于機(jī)制的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)策略，正是開發(fā)新一代更安全、靶向性更強(qiáng)療法的關(guān)鍵所在。”

“該研究為進(jìn)一步探索腺苷如何影響抑郁癥中功能異常的神經(jīng)環(huán)路機(jī)制打開了大門。”突觸可塑性、成癮機(jī)制及神經(jīng)精神疾病神經(jīng)環(huán)路研究領(lǐng)域的權(quán)威專家、瑞士日內(nèi)瓦大學(xué)神經(jīng)科學(xué)教授及腦研究中心主任Christian Lüscher認(rèn)為，“最重要的是，它為我們提供了一張路線圖，指引我們基于大腦自身化學(xué)機(jī)制，去發(fā)現(xiàn)更安全、更易獲得的抗抑郁療法。”

羅敏敏透露，目前相關(guān)小分子藥物及低氧治療設(shè)備均已進(jìn)行專利申請(qǐng)。團(tuán)隊(duì)已完成治療設(shè)備樣機(jī)研制，并已與首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安定醫(yī)院合作啟動(dòng)療效驗(yàn)證工作。下一步團(tuán)隊(duì)將全力推進(jìn)新藥物與該治療設(shè)備的成果轉(zhuǎn)化，及早為抑郁癥治療提供具有里程碑意義的全新解決方案。

編輯：陳琦